赫赛汀的说明书

2024-04-15 12:48

1. 赫赛汀的说明书

概述:
赫赛汀(注射用曲妥珠单抗)——治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌

★重组DNA衍生的人源化单克隆抗体
★可单药使用,不良反应轻,耐受性好,可在门诊治疗
★疗效显著,中位缓解时间长

【性状】本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg,为白色至淡黄色冻干粉剂,配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL。
溶剂 :灭菌注射用水,含1.1%苯乙醇作为防腐剂,为无色液体。
赋形剂 :L-盐酸组氨酸,L-组氨酸,α,α-双羧海藻糖,聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。

【药理作用】曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型,含人的框架区,及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。
人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)产生的,用亲合色谱法和离子交换法纯化,包括特殊的病毒灭活的去除程序。
HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白,分子量185kDa,其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加,导致HER2受体活化。
研究表明,HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断:对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法,组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法(FISH)。
曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。在体外研究中,曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。 

【疗效】
本药已被用于临床试验,作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌,这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。
1、本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物(阿霉素或表阿霉素)加环磷酰胺合用作为一线药物,治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。
2、既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物(阿霉素60 mg/m2,表阿霉素75 mg/m2 )加环磷酰胺(600 mg/m2 )加(本品+AC)或不加(单AC)本品治疗。
3、以前接受过以蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇(175 mg/m2,3小时输入)加(本品+P)或不加(单P)本药治疗。病人可用本药治疗直到病情进展。
4、免疫原性两个主要试验中,除2例病人外,其它病人均接受了抗体的检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗的抗体,但该病人未产生过敏症状。 

【药代动力学】药物清除对转移性乳腺癌的研究表明,短时间静脉输入10,50,100,250和500 mg 曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高,平均半衰期延长,清除率下降。在临床试验中,使用了曲妥珠单抗4 mg/kg的首次负荷量和2 mg/kg每周维持量,观察到其平均半衰期为5.8天(1-32天),在16-32周之间,曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态,平均谷浓度约75 ug/mL。
特殊临床情况下的药物动力学 病人特性(如年龄,血浆肌酐浓度)对曲妥珠单抗分布的影响也进行了评价。数据显示,曲妥珠单抗的体内分布在不同亚群病人中均无变化。

【适应症】适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌 :作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ;与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

【用法用量】作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。
1、初次负荷剂量 :建议初次负荷量为4 mg/kg,90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热,寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状,待症状消失后可继续输注。
2、维持剂量 :建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可于30分钟内输完。
请勿静推或静脉冲入。

【疗程】 本药可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示:接受治疗的患者平均约连续使用24至26周
减量:临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用,是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。
特殊患者 :数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中,年老患者并未减量使用。 

【不良反应】所有不良事件的数据均由临床试验得到,本药均按推荐剂量单药或与化疗药(蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇)合用。单独使用赫赛汀 有HER2过度表达的转移癌患者,已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。213例患者,下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% :
整体 :腹痛,意外损伤,乏力,背痛,胸痛,寒战,发热,感冒样症状,头痛,感染,颈痛,疼痛。
心血管 :血管扩张。
消化 :厌食,便秘,腹泻,消化不良,胃肠胀气,呕吐和恶心。
代谢 :周围水肿,水肿。
肌肉骨骼 :关节痛,肌肉疼痛。
神经系统 :焦虑,抑郁,眩晕,失眠,感觉异常,嗜睡。
呼吸 :哮喘,咳嗽增多,呼吸困难,鼻出血,肺部疾病,胸腔积液,咽炎,鼻炎,鼻窦炎。
皮肤 :瘙痒,皮疹。
输液相关症状 :第一次输注本药时,约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度,很少需停用,可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括:恶心,呕吐,疼痛,寒战,头痛,眩晕,呼吸困难,低血压,皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。

【禁忌症】对曲妥珠单抗或其它成分过敏的患者禁止使用。

【注意事项】本药治疗必须在治疗癌症方面很有经验的内科医生的监测下开始进行。在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征,如呼吸困难,咳嗽增加,夜间阵发性呼吸困难,周围性水肿,S3奔马律或射血分数减低。与赫赛汀治疗相关的充血性心衰可能相当严重,并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在赫赛汀与蒽环类药(阿霉素或表阿霉素)和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中,观察到中至重度的心功能减退(纽约心脏学会(NYHA)分级的III/IV)。在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价,包括病史,物理检查和以下一或多项检查:EKG,超声心动图,MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中,左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。约2/3有心功能减退的患者因有症状被治疗,大多数治疗后症状好转。治疗通常包括利尿药,强心苷类药和/或血管紧张素转换酶抑制剂类药。绝大多数用本药治疗临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用赫赛汀,并未产生更多的临床心脏情况。在灭菌注射水中,苯乙醇作为防腐剂,它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏的病人时,应用注射用水重新配制。

【孕妇及哺乳期妇女用药】在发育早期(孕20-50天)和晚期(孕120-150天)均观察到曲妥珠单抗经胎盘传送入胎儿。鉴于动物生殖研究结果并不能预示人类的反应,赫赛汀应不用于孕期妇女,除非对孕妇的潜在好处远大于对胎儿的潜在危险。
哺乳期妇女 :哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周维持量赫赛汀(2 mg/kg)进行研究,显示曲妥珠单抗可分泌到乳汁里。出生3月内,幼猴血中存在曲妥珠单抗对其生长发育无任何不利影响。

【儿童用药】小于18岁患者使用本药的安全性和疗效尚未确立。

【药物相互作用】无正式的本药在人体内与其它药物相互作用的研究。未观察到临床试验中与其共同使用的药物有临床明显的相互作用。 

【药物过量】人体临床试验中未使用过过量赫赛汀。未尝试用过单剂量>10 mg/kg。

【用药须知】输液准备 应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20 mL灭菌注射用水衡释,配好的溶液可多次使用,其曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL,pH 值约6.0。
配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。
注射用水(非同时配送)也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。
根据曲妥珠单抗初次负荷量4 mg/kg或维持量2 mg/kg计算所需溶液的体积 :
所需溶液的体积=体重(Kg)x 剂量(4 mg/Kg负荷量或2 mg/Kg维持量)/ 21(mg/mL,配置好溶液的浓度)
所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl输液袋中,5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的,可在2-8°C冰箱中保存24小时。
配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失效。
5%的葡萄糖溶液不能使用,因其可使蛋白凝固。
赫赛汀不可与其它药混合或稀释。 
 
【规 格】440mg

【贮藏】2-8°C下贮存。
本药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在2-8°C冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂,因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。
如果注射用水中不含防腐剂,则配好的赫赛汀溶液应该马上使用。
不要把配的的溶液冷冻起来。
含0.9%NaCl的配好的赫赛汀输注液,可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C条件下稳定保存24小时。30°C条件下,稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂,配置和稀释后溶液最好还是保存在2-8°C冰箱内。从微生物学角度看赫赛汀输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的,否则稀释后的溶液不能保存。

【有效期】3年

【批准文号】注册证号S20060026

【生产企业】Roche Pharma(Schweiz)Ltd.

赫赛汀的说明书

2. 赫赛汀的用法用量

请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。请勿静推或静脉快速注射。在本品治疗前,应进行HER2检测。本品应通过静脉输注给药。转移性乳腺癌初次负荷剂量:建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90 分钟以上。应观察病人是否出现发热,寒战或其它输注相关症状(见不良反应)。停止输注可控制这些症状,待症状消失后可继续输注。维持剂量:建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。乳腺癌辅助治疗在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为:8 mg/kg 初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 维持量,静脉滴注约 90 分钟。共使用17剂(疗程52周)。转移性胃癌建议采用每三周一次的给药方案,初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好,后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病发展。疗程在临床试验中,转移性乳腺癌或转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展,乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗作为辅助治疗持续时间为1年(52周)或至疾病复发(视何者为先)。剂量调整输注反应●对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率●对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注●对发生严重和危及生命的输注反应患者:强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注心肌毒性曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF●LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%。●LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%。●4-8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。●LVEF 持续下降(>8 周),或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。减量临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品,是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。请勿静推或静脉快速注射,药物使用及处理指导见输液准备。漏用如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周,应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案;2mg/kg;每三周一次的给药方案;6mg/kg),不需等待至下一治疗周期。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:2mg/kg;每三周一次的给药方案:6mg/kg).如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周,应重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:4mg/kg;每三周一次的给药方案:8mg/kg)输注时间为90分钟。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:2mg/kg;每三周一次的给药方案:6mg/kg).输液准备溶液配制应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释,配好的溶液可多次使用,曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml, pH 值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28 天应丢弃。注射用水(未提供)也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂,除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者,曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg 或维持量2mg/kg 计算所需溶液的体积:所需溶液的体积= [u]体重(Kg)×剂量(4mg/Kg 负荷量或2mg/Kg 维持量)[/u]                    21(mg/ml,配置好溶液的浓度)根据曲妥珠单抗初次负荷量8mg/kg 或之后的每3 周6mg/kg 计算所需溶液的体积:所需溶液的体积= [u]体重(Kg)×剂量(8mg/Kg 负荷量或6mg/Kg 维持量)[/u]                     21(mg/ml,配置好溶液的浓度)所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml 0.9% 氯化钠输液袋中,不可使用5%的葡萄糖液(见配伍禁忌)。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的,可在2-8℃冰箱中保存24 小时。配伍禁忌使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未观察到本品失效。不能使用5%的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。本品不可与其它药混合或稀释。未使用的药品/过期药品的处理应最大程度的减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统,应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。

3. 赫赛汀的成份

活性成分:曲妥珠单抗。曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体,是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的,纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤,采用的是用亲合色谱法和离子交换法。稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水(以下称稀释液)。赋形剂:L-盐酸组氨酸,L-组氨酸,α,α-双羧海藻糖,聚山梨醇酯20。

赫赛汀的成份

4. 赫赛汀的适应症

转移性乳腺癌:本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗:本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。转移性胃癌:本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者,HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

5. 赫赛汀注射液的用药须知

输液准备 应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20 mL灭菌注射用水衡释,配好的溶液可多次使用,其曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL,pH 值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。注射用水(非同时配送)也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。根据曲妥珠单抗初次负荷量4 mg/kg或维持量2 mg/kg计算所需溶液的体积 :所需溶液的体积=体重(Kg)x 剂量(4 mg/Kg负荷量或2 mg/Kg维持量)/ 21(mg/mL,配置好溶液的浓度)所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl输液袋中,5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的,可在2-8°C冰箱中保存24小时。配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失效。5%的葡萄糖溶液不能使用,因其可使蛋白凝固。赫赛汀不可与其它药混合或稀释。贮藏/有效期2-8°C下贮存。本药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在2-8°C冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂,因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。如果注射用水中不含防腐剂,则配好的赫赛汀溶液应该马上使用。不要把配的的溶液冷冻起来。含0.9%NaCl的配好的赫赛汀输注液,可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C条件下稳定保存24小时。30°C条件下,稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂,配置和稀释后溶液最好还是保存在2-8°C冰箱内。从微生物学角度看赫赛汀输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的,否则稀释后的溶液不能保存。

赫赛汀注射液的用药须知

6. 赫赛汀的介绍

赫赛汀(注射用曲妥珠单抗),适应症为转移性乳腺癌:本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗:本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。转移性胃癌:本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者,HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

7. 赫赛汀注射液的疗效

本药已被用于临床试验,作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌,这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物(阿霉素或表阿霉素)加环磷酰胺合用作为一线药物,治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物(阿霉素60 mg/m2或表阿霉素75 mg/m2 )加环磷酰胺(600 mg/m2 )加(本品+AC)或不加(单AC)本品治疗。以前接受过以蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇(175 mg/m2,3小时输入)加(本品+P)或不加(单P)本药治疗。病人可用本药治疗直到病情进展。临床疗效总结于下表。免疫原性 两个主要试验中,除2例病人外,其它病人均接受了抗体的检测。只有1例病人体内检测到曲妥珠单抗的抗体,但该病人未产生过敏症状。 药物清除 对转移性乳腺癌的研究表明,短时间静脉输入10,50,100,250和500 mg 曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高,平均半衰期延长,清除率下降。在临床试验中,使用了曲妥珠单抗4 mg/kg的首次负荷量和2 mg/kg每周维持量,观察到其平均半衰期为5.8天(1-32天),在16-32周之间,曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态,平均谷浓度约75 ug/mL。特殊临床情况下的药物动力学 病人特性(如年龄,血浆肌酐浓度)对曲妥珠单抗分布的影响也进行了评价。数据显示,曲妥珠单抗的体内分布在不同亚群病人中均无变化。【毒理研究】 作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。初次负荷剂量 :建议初次负荷量为4 mg/kg,90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热,寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状,待症状消失后可继续输注。维持剂量 :建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。疗程 本药可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示:接受治疗的患者平均约连续使用24至26周减量 临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用,是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。 数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中,年老患者并未减量使用。所有不良事件的数据均由临床试验得到,本药均按推荐剂量单药或与化疗药(蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇)合用。单独使用赫赛汀 有HER2过度表达的转移癌患者,已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。213例患者,下列不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 5% :整体 :腹痛,意外损伤,乏力,背痛,胸痛,寒战,发热,感冒样症状,头痛,感染,颈痛,疼痛。心血管 :血管扩张。消化 :厌食,便秘,腹泻,消化不良,胃肠胀气,呕吐和恶心。代谢 :周围水肿,水肿。肌肉骨骼 :关节痛,肌肉疼痛。神经系统 :焦虑,抑郁,眩晕,失眠,感觉异常,嗜睡。呼吸 :哮喘,咳嗽增多,呼吸困难,鼻出血,肺部疾病,胸腔积液,咽炎,鼻炎,鼻窦炎。皮肤 :瘙痒,皮疹。输液相关症状 :第一次输注本药时,约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度,很少需停用,可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括:恶心,呕吐,疼痛,寒战,头痛,眩晕,呼吸困难,低血压,皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。心脏毒性 :临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中,中至重度心功能不全(NTHA分级III / IV)的发生率为5%。血液毒性 :单独使用本药治疗的患者中,血液学毒性反应很少出现。WHO分级III级的白细胞减少,血小板减少和贫血的发生率<1%。未见WHO IV级的血液学毒性反应。肝肾毒性 :在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了WHO III或IV级肝毒性反应,60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关,未见WHO III或IV级肾毒性反应。腹泻 :单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻。赫赛汀与其它化疗药合用两种化疗方案加或不加赫赛汀被用于HER2过度表达的转移乳腺癌患者,他们以前均未接受过针对转移灶的治疗。一种蒽环类药(阿霉素或表阿霉素)加环磷酰胺(AC);或紫杉醇,两种化疗方案的不良反应发生率≥ (greater than or equal to) 10%,且本药加化疗组明显高于单用化疗组的不良反应(P≤ (smaller than or equal to) 0.05),见下表 :心脏毒性 :临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在随机临床试验中,中至重度的心功能不全(NYHA III/IV级)的发生率在本药加一种蒽环类药(阿霉素或表阿霉素)加环磷酰胺治疗的患者中为16%,而用蒽环类/环磷酰胺合用不加赫赛汀治疗的患者中发生率仅为3%。中至重度的心功能不全(NYHA III/IV级)的发生率在用赫赛汀加紫杉醇治疗患者中为2%,而紫杉醇单药组为1%。血液毒性 :WHO III或IV级血液毒性在用赫赛汀加蒽环类药物和环磷酰胺治疗组患者中的发生率为63%,蒽环/环磷酰胺合用治疗组为62%。WHO III或IV级血液毒性在赫赛汀和紫杉醇合用组的发生率比仅紫杉醇组高(34%对21%)。这一结果很可能是由于赫赛汀+紫杉醇组肿瘤进展时间比紫杉醇单药组长,导致该组病人接受更高总剂量的紫杉醇)。肝肾毒性 :WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加蒽环类药加环磷酰胺治疗组患者中的发生率为6%,而蒽环类药/环磷酰胺联合不加赫赛汀组的发生率为8%,未见WHO III或IV级肾毒性反应。WHO III或IV级肝毒性在赫赛汀加紫杉醇治疗组的发生率低于单用紫杉醇组(7%比15%)。未见WHO III或IV级肾毒性反应。腹泻 :一般轻至中度,其发生率在赫赛汀加化疗药组(一种蒽环类药加环磷酰胺或紫杉醇)比单用化疗药组高。感染 :一般为轻度、临床症状很少的上呼吸道感染或导管感染,其发生率在赫赛汀加化疗药组(一种蒽环加环磷酰胺或紫杉醇)比单用化疗药组高。严重不良反应 :在这两个关键的临床试验中,在使用赫赛汀单独治疗或赫赛汀与化疗药合用(一种蒽环[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺,或紫杉醇)治疗的患者中至少发生过1次。整体 :过敏反应,过敏样反应,腹水,恶性肿瘤,蜂窝织炎,粘膜疾病,不能评价的反应,脓毒症,猝死。心血管 :房颤,心肌病,深部血栓性静脉炎,心力衰竭,肺栓塞,血栓形成。消化 :吞咽困难,食道溃疡,呕血,肝炎,肝功能衰竭,肝肿大,回肠、小肠梗阻,黄疸,肝损害,肝触痛。血液和淋巴 :急性白血病,贫血,骨髓抑制,髓系细胞成熟障碍,全血细胞减少。代谢 :高钙血症,高血糖。肌肉骨骼 :骨坏死,骨折。精神 :焦虑,精神错乱,惊厥,神经病变,思维异常。呼吸 :窒息,哮喘,肺疾病,气胸,胸腔积液,肺炎。泌尿生殖 :急性肾功能衰竭,肾积水。特殊感官 :耳聋,视网膜动脉阻塞。

赫赛汀注射液的疗效

8. 赫赛汀的注意事项

心脏毒性 曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡,也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。 同未接受曲妥珠单抗的患者相比,接受曲妥珠单抗单药或联合用药的患者有症状的心功能不全发生率要高出4~6倍。曲妥珠单抗与蒽环类抗生素联用时有症状的心功能不全绝对发生率最高。 LVEF相对治疗前绝对降低 ≥ 16%或者LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时,应停止曲妥珠单抗治疗。没有对发生曲妥珠单抗诱导的左心室功能不全的患者持续使用或停药后恢复曲妥珠单抗治疗的安全性进行研究。 若在曲妥珠单抗治疗期间发生有症状的心力衰竭,则患者应按此类疾病的标准治疗方案进行治疗。对于有临床意义的心力衰竭患者,强烈建议停止曲妥珠单抗用药,除非患者个体获益大于风险。 对于已出现心脏毒性的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性,目前尚无前瞻性研究,但是,在关键性试验中,大多数发生心力衰竭的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括利尿药、强心苷类药物和/或血管紧张素转化酶抑制剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者,在继续接受每周一次的曲妥珠单抗治疗过程中,未出现其它临床心脏事件。 心功能监测给予首剂曲妥珠单抗之前,应充分评估患者心功能,包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或 MUGA(放射性心血管造影)扫描检查测定 LVEF  值。在临床试验中,按下述时间安排进行心功能监测: •   开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。•   曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量,且在治疗结束时进行一次。•   曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。•   曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后,每4周进行一次LVEF测量[见用法用量] 。在 NSAPB B31中,16% (136/844)的患者由于心功能不全或严重的 LVEF  (左室射血分数)下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。 在 HERA (BO16348)中,有 2.6% (44/1678 例)的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在 HERA 试验中排除了下述早期乳腺癌患者,因此没有关于这部分患者的风险效益评估数据,所以不推荐这些患者使用曲妥珠单抗治疗: •   充血性心力衰竭病史。 •   高危未控制心律失常。 •   需要药物治疗的心绞痛。 •   有临床意义瓣膜疾病。 •   心电图显示透壁心肌梗死。 •   控制不佳的高血压。 在 32 位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭(CHF )的患者中(NSAPB B31、NCCTG N9831),1 位患者死于心肌病,所有其他患者在后来的随访中接受了心脏药物治疗。生存病人继续药物治疗,约半数在末次随访时 LVEF 恢复正常(定义为≥50% )。曲妥珠单抗诱导的左室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性还未被研究。 表 8 乳腺癌的曲妥珠单抗辅助治疗试验中充血性心力衰竭的发生率  输注反应 输注反应包括一系列症状,表现为发热、寒战,偶尔会有恶心、呕吐、疼痛(某些病例在肿瘤部位)、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱(见不良反应)。 在上市后报道中,有严重的和致死的输注反应报道。严重的反应包括支气管痉挛、过敏反应、血管性水肿、缺氧和严重的低血压,通常发生在刚开始输注过程中或之后。但是,发作和临床过程变化很大,包括渐进性恶化、最初改善而后恶化、或延迟的输注后事件并且临床迅速恶化。死亡病例发生在严重的输注反应后几小时甚至几天内。 由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致发生休息时呼吸困难的患者,可能会增加致命性输注反应的风险。因此,对这些病人的治疗应非常谨慎,并考虑每位病人的风险/收益比。 所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者,曲妥珠单抗输注应该中断,同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。 目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前,经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素,一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗,而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。用作 440 mg 规格中无菌注射用水防腐剂的苯甲醇引起了新生儿和 3 岁以下儿童的毒性反应。已知对苯甲醇过敏的患者在给于曲妥珠单抗时应使用注射用水复溶,每瓶曲妥珠单抗只给药 1 次。弃去未使用部分。 胚胎毒性 孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中,孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害,并对育龄患者提供避孕咨询服务(见孕妇及哺乳期妇女用药)。肺毒性 在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺毒性事件,这些事件偶尔会导致死亡。此外,已报道病例有间质性肺疾病(包括肺浸润)、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和功能不全。这些不良事件可作为输注反应的一部分发生或者延迟发生(见不良反应)。已有症状的肺部疾病或肿瘤累及肺部出现静息时呼吸困难的患者可能出现更严重的反应。 导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗,如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。这些事件可以是输注相关反应的一部分,或延缓发生。因晚期恶性肿瘤并发症和并存病而发生静止时呼吸困难的患者可能处于肺事件的高风险。因此,这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。 化疗诱导的中性粒细胞减少症加重 在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中,联合骨髓抑制化疗药物治疗组中 NCI CTC 3~4 级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高(见[不良反应] )。 HER2 检测 检测HER2 蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的,因为只有HER2过表达的患者被证明能从治疗中受益的。HER2 过度表达和 HER2 基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作,包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照,可能会导致不可靠的结果。 一些已获批准的商业检测有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、和 CONFIRM™  anti-HER-2/neu (4B5) Primary Antibody (HER-2/NEU 抗体)(IHC 检测);HER2 FISH pharmDxTM、 INFORM HER2 DNA Probe (HER2 DNA 探针)、Rabbit anti-DNP Antibody (DNP 抗体试剂)和 INFORM Chromosome 17 Probe (17号染色体探针)以及 DDISH HER2 Probe(DDISH HER2探针)(FISH  检测)。使用者应查询这些检测试剂盒包装中的说明书,以了解每项检测的验证结果和操作方法。 检验精确性(特别是 IHC 方法)的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系(FISH 方法)的限制,使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除 HER2  过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌(H0648g)治疗中 IHC 和 FISH 检测与治疗结果的关系见表 13。乳腺癌辅助治疗(NCCTG N9831  和 HERA)中 IHC 和 FISH 检测与治疗结果的关系见表 10。 评估胃癌中 HER2 过度表达和 HER2 基因扩增应使用被批准的检测方法,这一点对胃癌尤为重要,这是由于胃和乳腺的组织病理学差异,包括不完全膜染色和胃癌中 HER2 基因更多异质表达。ToGA  试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于 HER2 基因扩增(FISH)和蛋白质过度表达(IHC)检测结果的胃癌治疗效果见表16。 乳腺癌HER2 过表达或HER2 基因扩增的检测  曲妥珠单抗仅可以在使用准确和有效检测方法确定 HER2 过表达或HER2 基因扩增的患者中使用。HER2 过表达采用基于免疫组织化学(IHC)的固定肿瘤组织块评价法。HER2 基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法(FISH)或显色原位杂交法(CISH)。如果患者的HER2 过表达强度分数达3+(IHC)或FISH 或CISH 结果阳性,则符合曲妥珠单抗治疗要求。  为保证结果的准确性和重现性,试验必须在专门实验室实施,以充分保证试验步骤的有效性。  推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下: 一般情况下,如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比率大于或等于2,或者在无染色体17对比情况下,如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数大于4,则视为FISH阳性。  一般情况下,如果大于50 %的肿瘤细胞中的每个细胞核HER2 基因拷贝数超过5个,则视为CISH 阳性。  有关详细的检测方法和解释的操作指南,请参考FISH 和CISH 有效检测方法的说明书,也可以采用官方对HER2 检测的建议。  如果采用任何其它方法评估HER2 蛋白或基因表达,则必须在能够提供最先进的有效检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度,以检测出HER2 过表达,并且必须能够区分中等阳性(2+)与强阳性(3+)HER2 过表达之间的差异。  胃癌HER2 过表达或HER2 基因扩增的检测  必须采用准确和有效的方法检测 HER2 过表达或HER2 基因扩增,推荐IHC 作为首选检测方式,如果还需要检测HER2 基因扩增状况,则必须采用银增强原位杂交法(SISH)或FISH检测法。但是,如果需要进行肿瘤组织学和形态学的平行评价,则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果,必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2 检测。有关检测方法和结果解释的详细说明,请见所采用的HER2 检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。  在ToGA(BO18255)试验中,肿瘤检测结果呈IHC3+或FISH 阳性的患者被定为HER2 阳性并入组试验。基于该临床试验结果,有效性局限于HER2 蛋白过表达水平最高的患者,即IHC分数为3+,或IHC 分数为2+并且FISH 结果呈阳性。  在一项方法比较研究中(研究D008548),SISH 和FISH 检测法对胃癌患者的HER2基因扩增检测结果高度一致(]95%)。  应采用基于免疫组织化学(IHC)的固定肿瘤组织块评估法检测HER2 过表达;应采用SISH 或FISH 原位杂交检测固定肿瘤组织块的HER2 基因扩增。  推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下: 一般情况下,如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数之间比率大于或等于2,则视为SISH或FISH呈阳性。  驾车和操作机器的能力 尚未进行对驾车和操作机器能力影响的研究。出现输注相关症状的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。